Meccanismi
della perdita di TDP-43 in SLA e DFT
ROBERTO COLONNA
NOTE E
NOTIZIE - Anno XXII – 01 novembre 2025.
Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale
di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a
notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la
sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici
selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori
riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Lo studio degli aggregati
patologici della proteina che si lega all’RNA TDP-43 è stato il primo e più
importante contrassegno dell’appartenenza della sclerosi laterale
amiotrofica (SLA) e della demenza fronto-temporale (DFT) allo stesso
spettro patologico-clinico di malattie neurodegenerative. Già 15 anni fa era
noto che il tipo naturale di TDP-43 è localizzato nel nucleo, mentre le forme
mutanti sono ridistribuite nel citoplasma, in parte formando aggregati (Lagier-Tourenne et al., 2010). Il nucleo dei neuroni
dell’encefalo e del midollo spinale, nella SLA e nella DFT, è svuotato di
TDP-43. Gli studi recenti hanno evidenziato una funzione-chiave di TDP-43 come
repressore dell’inclusione di esoni criptici durante lo splicing
pre-mRNA, ma la questione del ruolo di TDP-43 in altri processi dell’RNA rimane
dibattuta e poco chiarita.
Yi Zeng e colleghi, lavorando con Leonard Petrucelli
e Aaron D. Gitler, hanno dimostrato che la perdita di
TDP-43 dai nuclei di neuroni del cervello umano e le mutazioni causanti
malattia di TDP-43 sono associate a cambiamenti diffusi nella poli-adenilazione alternativa (APA).
(Zeng Y. et al., TDP-43 nuclear loss in FTD/ALS
causes widespread alternative polyadenylation changes. Nature
Neuroscience – Epub ahead of print doi: 10.1038/s41593-025-02049-3, 2025).
La provenienza degli autori
è la seguente: Department of Genetics, Stanford
University School of Medicine, Stanford, CA (USA); The Phil and Penny Knight
Initiative for Brain Resilience, Stanford University, Stanford, CA (USA); Motor
Neuron Disease Research Centre, Macquarie Medical School, Faculty of Medicine,
Health, and Human Sciences, Macquarie University, Sydney, New South Wales
(Australia); Department of Neuroscience, Mayo Clinic, Jacksonville, FL (USA); Neuroscience
Graduate Program, Mayo Clinic Graduate School of Biomedical Sciences,
Jacksonville, FL (USA); Chan Zuckerberg Biohub-San Francisco, San Francisco, CA
(USA).
Impiegando il mappaggio ad alta
risoluzione dei siti di poliadenilazione, i
ricercatori hanno definito in modo esaustivo gli eventi APA regolati da TDP-43
in neuroni derivati da cellule staminali umane, e hanno rilevato che sia la
posizione che la forza di legame di TDP-43 influenza l’uso del sito polyA. Gli eventi APA causati dalla perdita di TDP-43
agiscono sull’espressione di geni patologicamente rilevanti (SFPQ, NEFL e
TMEM106B).
Questi risultati forniscono evidenza
che, oltre all’inclusione di esoni criptici, i cambiamenti APA costituiscono
una nuova dimensione della patologia TDP-43.
Contestualmente a questo studio, Nature
Neuroscience ha pubblicato un lavoro di Sam Bryce-Smith e colleghi, che
hanno sviluppato una “pipeline” bioinformatica per identificare in modo
affidabile gli ultimi esoni alternativi, le estensioni di 3’UTR (3’ untranslated region)
e i tipi di eventi intronici di poliadenilazione.
I ricercatori hanno identificato siti APA criptici indotti dalla perdita di
TDP-43 in neuroni derivati da cellule staminali pluripotenti (iPSC).
(Bryce-Smith S.
et al., TDP-43 loss induces cryptic polyadenylation in ALS/FTD. Nature Neuroscience – Epub
ahead of print doi: 10.1038/s41593-025-02050-w, 2025).
La
provenienza degli autori è
la seguente: UCL Queen Square Motor Neuron
Disease Centre, Department of Neuromuscular Diseases, UCL Queen Square
Institute of Neurology, University College London, London (Regno Unito); The Francis Crick Institute, London (Regno Unito); National Institute of
Neurological Disorders and Stroke, National Institutes of Health, Bethesda, MD
(USA); Nash Family Department of Neuroscience & Friedman Brain Institute,
Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY (USA); Ronald M. Loeb
Center for Alzheimer's Disease, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New
York, NY (USA); Department of Genetics and Genomic Sciences & Icahn
Institute for Data Science and Genomic Technology, Icahn School of Medicine at
Mount Sinai, New York, NY (USA); Estelle and Daniel Maggin Department of
Neurology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY (USA); UCL
Genetics Institute, Department of Genetics, Evolution and Environment,
University College London, London (Regno Unito).
In
sintesi, i ricercatori hanno dimostrato che lo svuotamento del nucleo da TDP-43
induce l’APA criptica, espandendo la “palette” delle conseguenze conosciute di
TDP-43.
L’autore della nota ringrazia
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle
recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto Colonna
BM&L-01 novembre 2025
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